Durant l'intersaison, les Celtics ont acquis Bryant Stith des Nuggets de Denver[2],[3] et signé les agents libres Randy Brown[4], Chris Carr[5], et le pivot rookie Mark Blount. Avant le début de la saison, les Celtics sont frappés par une tragédie, lorsque Paul Pierce est poignardé à 11 reprises au niveau du visage, au cou et au dos, tout en étant attaqué par trois hommes au Buzz Club, une boîte de nuit dans le Boston Theater District le 25 septembre 2000[6]. Tony Battie, le coéquipier de Pierce à l’époque, avec son frère, l’a sauvé en l'amenant d'urgence dans un hôpital voisin, où Pierce a dû subir une chirurgie pulmonaire pour réparer les dommages[7],[8],[9]. En dépit de cette tragédie, Pierce est le seul joueur de l'équipe à avoir débuté l'ensemble des 82 matchs de la saison 2000-2001[10].
Les Celtics étaient à l'équilibre au niveau de leur bilan en novembre, mais ont connu une baisse de régime lorsque Kenny Anderson soit écarté des terrains en raison d’une blessure à la cheville et d'une mâchoire cassée[11],[12], et Battie n’a joué que 40 matchs en raison d’une blessure à la cheville[13],[14]. Avec un bilan en cours de saison à 12-22, Rick Pitino a démissionné de son poste d’entraîneur en chef après trois ans à la tête de l'équipe[15],[16],[17]. Il est remplacé par Jim O’Brien, avec qui l'équipe va avoir un bilan de 24 victoires pour autant de défaites, afin de terminer cinquième dans la division Atlantique avec un bilan final de 36-46, manquant les playoffs pour la sixième saison consécutive[18]. Dans les 39 saisons précédentes, les Celtics n’avaient manqué les playoffs qu'à cinq reprises.