Letrozolo

Letrozolo
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C17H11N5
Numero CAS	112809-51-5
Numero EINECS	675-034-8
PubChem	3902
DrugBank	DBDB01006
SMILES	C1=CC(=CC=C1C#N)C(C2=CC=C(C=C2)C#N)N3C=NC=N3
Indicazioni di sicurezza
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Il letrozolo (nome commerciale Femara) è un inibitore dell'aromatasi non steroideo di tipo II somministrato per via orale, descritto per la prima volta nella letteratura nel 1990.^[1]^[2]^[3]^[4] È un inibitore dell'aromatasi di terza generazione, come l'esemestane e l'anastrozolo, il che significa che non influisce significativamente sul cortisolo, l'aldosterone e la tiroxina.^[5]

Il letrozolo ha ottenuto l'approvazione della Food and Drug Administration il 25 luglio 1997.^[3]

Viene considerato dalla Wada, organizzazione antidoping, come sostanza proibita perché anche se non avendo effetto dopanti in sé, viene adoperato per ridurre gli alti livelli di estrogeni dovuti agli anabolizzanti.^[6]

Farmacologia

Indicazione d'uso

Il farmaco è impiegato nel trattamento di donne in postmenopausa con tumore al seno iniziale positivo per i recettori ormonali, donne in postmenopausa con tumore al seno iniziale trattate in precedenza con il tamoxifene e donne in postmenopausa con tumore al seno avanzato HR+ o sconosciuto.^[3] Il letrozolo, somministrato con ribociclib, è indicato per trattare donne pre, peri e postmenopausa con tumore al seno avanzato o metastatico HR+ e negativo per il fattore di crescita epidermico umano 2.^[4]

Farmacodinamica

Il letrozolo è un inibitore dell'aromatasi di terza generazione di tipo II utilizzato per trattare i tumori al seno dipendenti dagli estrogeni.^[3] Ha una lunga durata d'azione con un'emivita di oltre 42 ore nei pazienti affetti da tumore al seno.^[7]^[5]^[3] I pazienti devono essere informati dei rischi di malattia polmonare interstiziale, pneumonite, prolungamento dell'intervallo QT, livelli elevati delle transaminasi, neutropenia e tossicità embriono-fetale.^[3]

Meccanismo d'azione

Il letrozolo blocca il sito attivo e, di conseguenza, la catena di trasferimento degli elettroni di CYP19A1.^[2] Questo inibizione competitiva impedisce la conversione degli androgeni in estrogeni.^[2] Questa azione porta a una riduzione del peso dell'utero e all'aumento dell'ormone luteinizzante.^[3] Nelle donne in postmenopausa, l'azione dell'aromatasi è responsabile della maggior parte della produzione di estrogeni.^[3] Con una ridotta disponibilità di estrogeni, i tumori estrogeno-dipendenti regrediscono.^[3] Gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione non influenzano significativamente i livelli di cortisolo, aldosterone e tiroxina.^[5]

Assorbimento

Il farmaco è disponibile per via orale al 99,9%.^[5] Una dose orale di 2,5 mg raggiunge una concentrazione massima (C_max) di 104 nmol/L con un tempo massimo di raggiungimento (T_max) di 8,10 ore e un'area sotto la curva (AUC) di 7387 nmol·h/L.^[7]

Volume di distribuzione

Il volume di distribuzione del letrozolo è di 1,87 L/kg.^[5]

Legame alle proteine

Il letrozolo è legato alle proteine al 60%.^[5]^[7] Il 55% è legato all'albumina.^[5]

Metabolismo

Il letrozolo è metabolizzato da CYP2A6 in un metabolita analogo della chetone, che è ulteriormente metabolizzato da CYP3A4 e CYP2A6 in 4,4'-(idrossimetilene)dibenzo-nitrile.^[8] Quest'ultimo viene glucuronidato da UGT2B7.^[9]

Via di eliminazione

Il letrozolo è eliminato per il 90% attraverso l'urina.^[3] Il 75% della dose viene recuperato come metabolita glucuronidico, il 9% è sotto forma di metaboliti chetone e carbinolo, e il 6% viene recuperato nelle urine come letrozolo invariato.^[8]^[3]

Emivita

L'emivita di eliminazione terminale del letrozolo è di circa 42 ore nei volontari sani, ma più lunga nei pazienti affetti da tumore al seno.^[5]^[7]^[3]

Clearance

La clearance media dopo una singola dose di letrozolo è stata di 1,52 L/h e allo stato stazionario è stata di 1,20 L/h.^[7]

Tossicità

I dati sugli overdose nell'uomo non sono facilmente disponibili, tuttavia è stato riportato un caso senza reazioni avverse gravi.^[3] Gli studi sugli animali non riportano effetti avversi gravi con il trattamento a dosi elevate.^[10] I pazienti che sperimentano un sovradosaggio dovrebbero essere trattati con misure sintomatiche e di supporto.^[3]

Dosi orali superiori a 2000 mg/kg sono state associate a ridotta attività motoria, atassia, dispnea e morte in topi e ratti da laboratorio.^[3]

Note

^ A. S. Bhatnagar, A. Häusler e K. Schieweck, Highly selective inhibition of estrogen biosynthesis by CGS 20267, a new non-steroidal aromatase inhibitor, in The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 37, n. 6, 20 dicembre 1990, pp. 1021–1027, DOI:10.1016/0960-0760(90)90460-3. URL consultato il 28 luglio 2023.
^ ^a ^b ^c Jean-Marc A. Nabholtz, Long-term safety of aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer, in Therapeutics and Clinical Risk Management, vol. 4, n. 1, 2008-02, pp. 189–204, DOI:10.2147/tcrm.s1566. URL consultato il 28 luglio 2023.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o FDA Approved Drug Products: Femara Letrozole Oral Tablets (PDF), su accessdata.fda.gov.
^ ^a ^b FDA Approved Drug Products: Kisquali Femara Co-Pack Letrozole and Ribociclib Succinate Oral Tablets (PDF), su accessdata.fda.gov.
^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Ajay S. Bhatnagar, The discovery and mechanism of action of letrozole, in Breast Cancer Research and Treatment, 105 Suppl 1, Suppl 1, 2007, pp. 7–17, DOI:10.1007/s10549-007-9696-3. URL consultato il 28 luglio 2023.
^ WORLD ANTI-DOPING CODE INTERNATIONAL STANDARD - PROHIBITED LIST 2022 (PDF), su wada-ama.org.
^ ^a ^b ^c ^d ^e C. U. Pfister, A. Martoni e C. Zamagni, Effect of age and single versus multiple dose pharmacokinetics of letrozole (Femara) in breast cancer patients, in Biopharmaceutics & Drug Disposition, vol. 22, n. 5, 2001-07, pp. 191–197, DOI:10.1002/bdd.273. URL consultato il 28 luglio 2023.
^ ^a ^b Seongwook Jeong, Margaret M. Woo e David A. Flockhart, Inhibition of drug metabolizing cytochrome P450s by the aromatase inhibitor drug letrozole and its major oxidative metabolite 4,4'-methanol-bisbenzonitrile in vitro, in Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 64, n. 5, 2009-10, pp. 867–875, DOI:10.1007/s00280-009-0935-7. URL consultato il 28 luglio 2023.
^ Jana C. Precht, Werner Schroth e Kathrin Klein, The letrozole phase 1 metabolite carbinol as a novel probe drug for UGT2B7, in Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, vol. 41, n. 11, 2013-11, pp. 1906–1913, DOI:10.1124/dmd.113.053405. URL consultato il 28 luglio 2023.
^ K. Schieweck, A. S. Bhatnagar e C. Batzl, Anti-tumor and endocrine effects of non-steroidal aromatase inhibitors on estrogen-dependent rat mammary tumors, in The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 44, n. 4-6, 1993-03, pp. 633–636, DOI:10.1016/0960-0760(93)90270-7. URL consultato il 28 luglio 2023.

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Collegamenti esterni

(EN) Kara Rogers, letrozole, su Enciclopedia Britannica, Encyclopædia Britannica, Inc.
Letrozolo
(EN) About FEMARA® (letrozole)
Letrozolo (Femara®)

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Portale Medicina

[1] A. S. Bhatnagar, A. Häusler e K. Schieweck, Highly selective inhibition of estrogen biosynthesis by CGS 20267, a new non-steroidal aromatase inhibitor, in The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 37, n. 6, 20 dicembre 1990, pp. 1021–1027, DOI:10.1016/0960-0760(90)90460-3. URL consultato il 28 luglio 2023.

[:0-2] Jean-Marc A. Nabholtz, Long-term safety of aromatase inhibitors in the treatment of breast cancer, in Therapeutics and Clinical Risk Management, vol. 4, n. 1, 2008-02, pp. 189–204, DOI:10.2147/tcrm.s1566. URL consultato il 28 luglio 2023.

[:1-3] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k ^l ^m ⁿ ^o FDA Approved Drug Products: Femara Letrozole Oral Tablets (PDF), su accessdata.fda.gov.

[:2-4] FDA Approved Drug Products: Kisquali Femara Co-Pack Letrozole and Ribociclib Succinate Oral Tablets (PDF), su accessdata.fda.gov.

[:3-5] ^ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h Ajay S. Bhatnagar, The discovery and mechanism of action of letrozole, in Breast Cancer Research and Treatment, 105 Suppl 1, Suppl 1, 2007, pp. 7–17, DOI:10.1007/s10549-007-9696-3. URL consultato il 28 luglio 2023.

[6] WORLD ANTI-DOPING CODE INTERNATIONAL STANDARD - PROHIBITED LIST 2022 (PDF), su wada-ama.org.

[:4-7] C. U. Pfister, A. Martoni e C. Zamagni, Effect of age and single versus multiple dose pharmacokinetics of letrozole (Femara) in breast cancer patients, in Biopharmaceutics & Drug Disposition, vol. 22, n. 5, 2001-07, pp. 191–197, DOI:10.1002/bdd.273. URL consultato il 28 luglio 2023.

[:5-8] Seongwook Jeong, Margaret M. Woo e David A. Flockhart, Inhibition of drug metabolizing cytochrome P450s by the aromatase inhibitor drug letrozole and its major oxidative metabolite 4,4'-methanol-bisbenzonitrile in vitro, in Cancer Chemotherapy and Pharmacology, vol. 64, n. 5, 2009-10, pp. 867–875, DOI:10.1007/s00280-009-0935-7. URL consultato il 28 luglio 2023.

[9] Jana C. Precht, Werner Schroth e Kathrin Klein, The letrozole phase 1 metabolite carbinol as a novel probe drug for UGT2B7, in Drug Metabolism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals, vol. 41, n. 11, 2013-11, pp. 1906–1913, DOI:10.1124/dmd.113.053405. URL consultato il 28 luglio 2023.

[10] K. Schieweck, A. S. Bhatnagar e C. Batzl, Anti-tumor and endocrine effects of non-steroidal aromatase inhibitors on estrogen-dependent rat mammary tumors, in The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, vol. 44, n. 4-6, 1993-03, pp. 633–636, DOI:10.1016/0960-0760(93)90270-7. URL consultato il 28 luglio 2023.

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